<progress id="5dbjv"><video id="5dbjv"></video></progress>
<strike id="5dbjv"><dl id="5dbjv"></dl></strike>
<strike id="5dbjv"></strike>
<ruby id="5dbjv"><dl id="5dbjv"><ruby id="5dbjv"></ruby></dl></ruby>
<span id="5dbjv"><video id="5dbjv"></video></span>
<strike id="5dbjv"><video id="5dbjv"></video></strike>
<th id="5dbjv"><video id="5dbjv"><strike id="5dbjv"></strike></video></th>
我的賬戶 7×24小時客服熱線:400-829-7929 語言:
熱門產品: 原人參二醇,人參皂苷,蟲草素,6-姜酚,中藥成分化合物庫
首頁 > 新聞中心 > 行業新聞
產品分類
在線咨詢
聯系電話:
銷售:
400-829-7929(7*24小時)
028-82633397-801, 802, 803 
028-82633860-801, 802, 803
技術服務和產品定制:
028-82633987
在線服務:  
沈帥 點擊這里給我發消息 
文靜  點擊這里給我發消息
行業新聞

2019-01-28梔子的化學成分、藥理作用研究進展及質量標志物預測分析

梔子為茜草科梔子屬植物梔子Gardenia jasminoidesEllis的干燥果實,最早記載于《神農本草經》,《傷寒論》《閩東本草》《普濟方》《圣濟總錄》等均有收載。梔子性味苦寒,具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒的功效,主治熱病心煩、濕熱黃疸、淋證澀痛、血熱吐衄、目赤腫痛、火毒瘡瘍和外傷扭挫傷痛[1]。我國梔子主產于浙江平陽、溫嶺,湖南湘潭、瀏陽,江西永豐、萍鄉等地,山東、河南、江蘇和安徽等地也有生產[2],梔子是我國衛生部發布的第一批藥食兩用中藥材,近年來,梔子在藥品及保健食品中的應用越來越廣泛。因此,梔子的品質評價問題也成為了該行業迫切需要解決的關鍵問題。

中藥屬于復雜成分體系,中藥品質與種質、產地、采收、炮制加工等密切相關,需要全產業鏈的全程、可追溯控制以指標性成分、單個標準監控整個產業過程環節已經遠遠不能滿足目前行業迅猛發展的需要。本文簡要綜述梔子近年來的化學成分和藥理作用的研究進展,結合質量標志物的思路,以期為全面、準確評價梔子質量提供借鑒。

1  化學成分

梔子已經發現的化學成分主要有環烯醚萜類、單萜苷類、二萜類、三萜類、有機酸酯類、黃酮類、揮發油、多糖及各種微量元素等。

1.1  環烯醚萜類

環烯醚萜類化合物是一類具有環戊烷的單萜衍生物,主要以苷的形式存在于梔子果實中。環烯醚萜類化合物主要有4種類型:環烯醚萜烷類、環烯醚萜苷類、環烯醚萜二縮醛酯類以及裂環烯醚萜苷類,梔子中的環烯醚萜類成分的結構骨架見圖1,化合物名稱及取代基見表1


1.2  單萜苷類

梔子含有的單萜苷類化合物大多以單環單萜苷為主,關于此類成分的研究始于20世紀90年代,目前已在梔子中發現了10余種單萜苷成分,化學結構骨架見圖2,化合物名稱及取代基見表2


1.3  二萜類

近十幾年來許多學者對梔子中二萜類成分進行了深入研究,發現其中的二萜類化合物主要為色素類成分,其中包括藏紅花素(西紅花苷)及其衍生物,其結構骨架見圖3,化合物名稱及取代基見表3


1.4  三萜類

梔子中三萜類成分多存在于植物的莖皮和花中,已報道的梔子果實中的三萜類化合物有十幾種,付小梅等[14]采用柱色譜、凝膠柱色譜等方法對梔子的三萜類成分進行分離純化,根據化合物的理化性質及光譜數據進行結構鑒定得到7個化合物,分別為熊果酸、19α-羥基-3-乙酰熊果酸、鐵冬青酸、isotaraxeralbarbinervic acidclethricacidmyrianthic acid。張忠立等[15]采用各種柱色譜方法對梔子進行分離純化,也發現4種新化合物,分別為梔子花乙酸、3-乙酰-梔子花甲酸、3α-羥基-熊果酸和常春藤皂苷元。

1.5  有機酸酯類

梔子中含有豐富的有機酸酯類化合物,其中綠原酸的含量最多。He[16]采用HPLC-DAD-MS方法從梔子果實中提取并鑒定出5種有機酸酯類化合物,分別為綠原酸(3-咖啡酰奎尼酸)、隱綠原酸(4-咖啡酰奎尼酸)、新綠原酸(5-咖啡酰奎尼酸)、異綠原酸(4,5-二咖啡酰奎尼酸)、槲皮素-3-蕓香糖苷。

1.6  其他類

近年來,關于梔子中的黃酮、多糖和揮發油的研究較少,黃瀟等[17]通過Plackett-burman設計篩選提取梔子總黃酮的關鍵影響因素,測得總黃酮的含量為3.23%。國內學者對梔子多糖的研究大都停留在提取工藝上,文獻顯示梔子多糖的提取量在3%左右。吉力等[18]利用GC-MS定量分析梔子果實中的揮發油類化學成分,主成分為反,-2,4癸二烯酸,其次是亞油酸和棕櫚酸。梔子中還含有各種微量元素,如CrMnFeNiZnCuCaPbSbSnBiBaBe等。

2  藥理作用

現代藥理研究表明,梔子在保肝利膽、降血糖、促進胰腺分泌、胃功能保護、降壓、調脂、神經保護、抗炎、抗氧化、抗疲勞、抗血栓等方面具有一定的活性。

2.1  保肝利膽作用

陳明等[19]研究了梔子提取物的利膽作用和對D-半乳糖胺(D-GLaN)誘導的急性肝損傷模型小鼠的保肝作用,發現梔子提取物可能通過促進動物體內磷酸尿苷的生物合成,抑制D-GLaN與尿苷的結合,促進膽汁的排泄而起保肝作用。孫旭群等[20]給予大鼠ig梔子苷6 h,發現梔子苷可增加正常大鼠以及由異硫氰酸-1-萘脂所致的肝損傷大鼠的膽汁分泌量,說明其具有利膽作用。Kang[21]發現梔子提取物和梔子苷可降低肝微粒體中P4503A免疫相關蛋白密度。李原明[22]利用梔子提取物對酒精性肝損傷模型大鼠進行干預,發現梔子提取物可以使模型大鼠血清膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)水平和丙二醛(MDA)含量降低,谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)含量升高,腫瘤壞死因子TNF-α)、白細胞介素-6IL-6)基因轉錄和蛋白表達升高,推測其可能是通過下調TNF-αIL-6的表達、促進脂肪代謝、清除肝組織內自由基等,從而發揮保肝的作用。

綜合相關研究,梔子保肝利膽作用的可能機制為①減少自由基生成和增強清除自由基的能力;②調節脂肪細胞因子釋放和過氧化物酶體增殖物激活受體αPPARα)表達;③通過其抗炎作用發揮預防和治療肝炎的作用;④促進膽汁的分泌和排泄。

2.2  降糖作用

姚冬冬等[23]利用C57BL/67小鼠通過一次性注射90 mg/kg鏈脲佐菌素(STZ)后結合4周喂養高脂飼料建立糖尿病小鼠模型,梔子苷治療30 d后,治療組小鼠血糖水平降低,而血漿胰島素水平升高,口服耐糖量(OGTT)改善,并且促進了胰島β細胞增殖,推測其作用機制與促進胰島β細胞增殖、激活胰島素受體下游Akt通路有關。李紅專等[24]探討長時間攝入梔子對正常大鼠血糖水平、胰島功能及結構的影響,結果顯示梔子組血糖、糖化血紅蛋白(HbA1C)、胰島素(INS)、C肽(C-P)均低于對照組和模型組,梔子組胰島組織增生肥大,炎性細胞浸潤,提示梔子可降低大鼠血糖水平,但長時間用藥對胰島結構有損傷作用。

2.3  促進胰腺分泌作用

梔子及其提取物有降胰酶活性效應。梔子苷有顯著的降低胰淀粉酶作用,而其酶解產物京尼平增加胰膽流量作用最強,持續時間較短[25]。王艷蕾等[26]探討梔子對重癥急性胰腺炎胰腺細胞結構和功能的影響及其與一氧化氮(NO)、內毒素、氧自由基(OFR)的關系,發現梔子治療后,淀粉酶、NO、內毒素、過氧化脂質(LPO)與溶酶體ACP釋放率呈正相關,與線粒體胰腺細胞線粒體琥珀酸脫氫酶(SDH)和微粒體細胞色素P450水平呈明顯負相關,表明梔子能減輕NO、內毒素、OFR對胰腺細胞結構和功能的破壞。提示梔子通過清除重癥急性胰腺炎時胰腺亞細胞器氧自由基,對抗脂質過氧化,保護胰腺亞細胞器結構和功能的正常[27]

2.4  對胃功能的影響和瀉下作用

居靖[28]研究了梔子總苷(TGZ)對幽門結扎模型大鼠胃潰瘍的影響以及初步探討了其抗潰瘍作用的機制,結果表示ig TGZ 70140mg/kg 5 d能顯著抑制幽門結扎大鼠胃潰瘍的發生,抑制胃液量,降低胃液中游離酸度與總酸度,有效降低胃液中胃蛋白酶活性。馬燕等[29]研究了TGZ對小劑量阿司匹林誘發大鼠胃黏膜損傷的保護作用,發現TGZ給藥后大鼠的胃黏膜損傷指數較模型組顯著降低,胃黏膜局部血流量升高,同時能減輕胃組織炎細胞浸潤,明顯改善胃黏膜的病理組織學變化,表明TGZ對胃黏膜損傷有明顯的保護作用。李飛艷等[30]研究梔子的瀉下作用及對小鼠胃腸運動的影響,結果顯示,大于臨床等效劑量的梔子各組小鼠首次排出稀便的時間顯著減少,6 h內排出的稀便粒數顯著增加,與空白組比較,梔子的胃排空率與腸推進率顯著減少,梔子有明顯瀉下作用,且服用日久對胃腸運動有抑制作用。

2.5  降壓調脂作用

梔子煎劑和醇提物有降壓作用,靜脈給藥降壓迅速,維持時間短暫。目前研究結果表明梔子降壓作用部位在中樞,主要是加強延腦副交感中樞興奮性所致[31]

謝志忻等[32]研究梔子配方顆粒對正常昆明小鼠血脂及肝毒性的影響,結果顯示,與空白組比較,梔子配方顆粒各劑量組的TG均顯著降低,16 g/kg梔子組的小鼠體長顯著增大,Lee’s指數明顯降低,肝臟指數和AST含量顯著升高,肝細胞明顯腫脹壞死,炎細胞浸潤,表明梔子具有顯著的降低血清TG作用,但對TC作用不顯著,長期低劑量服用梔子對肝臟無影響,但長期大劑量服用則易造成肝毒性。沈毅等[33]也發現梔子水煎液能顯著降低高脂血癥小鼠的體質量及血清TCTG和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量,顯著提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量,證明梔子水煎劑具有調節血脂代謝的作用。

2.6  神經保護作用

梔子苷可以顯著升高注射β淀粉樣蛋白()的擬AD大鼠模型在Y迷宮中的學習記憶能力,進一步在APPV717i AD轉基因小鼠模型中,再次驗證梔子苷能增加APP/PSI小鼠AC1區樹突棘密度,說明梔子苷對APP/PSI轉基因小鼠樹突棘丟失的病理改變具有改善作用[34]

郝文宇等[35]發現在慢性輕度應激模型小鼠模型上,梔子粗提物高劑量組小鼠蔗糖飲水量明顯增加、強迫游泳不動時間明顯縮短、神經元核抗原抗體(NeuN)陽性表達升高、5-溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)陽性細胞的面數密度亦顯著增加,認為梔子粗提物對抑郁模型小鼠行為有明顯改善作用,并能顯著促進海馬區神經元發生。Amin[36]研究表明,梔子中的藏紅花素在較高劑量(40 mg/kg)時表現出良好的抗抑郁效果。

2.7  抗炎作用

Fu[37]利用體外脂多糖(LPS)刺激小鼠巨噬細胞模型和體內LPS致肺損傷模型研究梔子苷的抗炎作用,結果顯示梔子苷能夠顯著抑制體內外LPS誘導TNF-αIL-6IL-1β的產生,也能阻斷LPS刺激小鼠巨噬細胞核因子-κB抑制因子αIκBα)、p65p38ERKJNK的磷酸化;在小鼠體內實驗中,梔子苷能減弱肺部病理變化,結果顯示梔子苷能夠通過上調Toll樣受體4TLR4)的表達來發揮抗炎作用,在抑制急性肺損傷中是非常有效的,可能成為治療急性肺損傷的一種有效藥物。Oliveira[38]研究梔子中藏紅花素對癌細胞的作用,結果表明,藏紅花酸能抑制惡性腫瘤細胞增殖,作用機制與下調IL-1TNF-α的表達有關。

2.8  抗氧化作用

Chen[39]證明了梔子的果實中藏紅花素和梔子苷可以清除自由基DPPH,具有抗氧化作用。蘇文釗等[40]對比研究梔子中gardecin與不同結構西紅花苷的抗氧化活性,在4個實驗模型中,gardecin的半數抑制濃度(IC50)顯著低于不同結構的西紅花苷,西紅花苷結構上隨著糖數量的增加,抗氧化活性也相應增強,結果表明,gardecin具有較西紅花苷更強的抗氧化活性,西紅花苷結構中的糖基有利于抗氧化活性的發揮。

2.9  抗疲勞作用

毛婷等[41]富集純化梔子中的各化學部位,篩選抗缺氧、抗疲勞活性組分,結果顯示,梔子黃色素能夠延長小鼠常壓密閉抗缺氧時間,與模型組相比梔子黃色素高劑量組具有顯著性差異;梔子黃色素能延長在低壓、低氧環境下小鼠力竭游泳時間,梔子黃色素中劑量組和高劑量組均能顯著延長小鼠力竭游泳時間。

2.10  抗血栓作用

Zhang[42]利用大、小鼠模型研究梔子水提物的抗血栓作用,結果顯示,梔子水提物和阿司匹林可縮短大、小鼠尾部血栓的長度,且呈濃度依賴性,同時也能改善由動靜脈結扎造成的血栓。張海燕[43]研究發現梔子苷能減少動靜脈血栓模型的血栓干濕質量,抑制FeCl3誘導的大鼠頸動脈血栓形成;同時可以降低全血黏度、抑制內皮素釋放、降低血栓素含量、提高前列腺素Flα含量,抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集,說明梔子苷可能通過抑制血小板聚集而起到其抗血栓形成的作用。

王欣等[44]通過幾種經典動物模型同時評價梔子水提物的抗血栓作用,結果顯示梔子水提物各劑量組可延長小鼠出血時間、凝血時間和血漿復鈣時間;僅高劑量組對凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間有延長作用;梔子提取物各劑量組對凝血酶時間均有延長作用,可以顯著降低動靜脈旁路血栓模型及FeCl3致頸動脈模型血栓質量、降低ADP誘導血小板聚集的最大聚集率、抑制血小板聚集,提示梔子抗血栓作用機制與內源性凝血系統、凝血過程第3階段和血小板功能有關。

3  梔子質量標志物Q-marker的預測分析

Q-marker是劉昌孝院士提出的關于中藥質量控制的新理念,指存在于中藥材和中藥產品(中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑等)中固有或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關的化學物質,作為反映中藥安全性和有效性的標示性物質進行質量控制[45-46]。對梔子質量進行客觀科學評價,對梔子質量標志物進行預測,有利于建立梔子藥材科學的質量控制方法。

3.1  基于植物親緣學及化學成分特有性證據的Q-marker預測分析

梔子屬植物全球約250種,廣泛分布于東半球的熱帶和亞熱帶地區。中國梔子屬植物有51變種[47]。梔子中含有多種化學成分,其中環烯醚萜類成分認為是梔子屬植物的主要有效成分,是梔子屬植物的重要化學標志物。目前已經從梔子屬植物中分離出環烯醚萜類成分約30種,具有系統分類價值的環烯醚萜類成分有梔子苷、羥異梔子苷和京尼平- 1-β-龍膽二糖苷等。其中梔子苷是梔子屬植物代表性的環烯醚萜類化合物。付小梅等[48]22批梔子類藥材中10個主要有效成分進行含量測定,其中10個主要有效成分有7個為不同結構類型環烯醚萜類化合物,從環烯醚萜不同結構類型的化合物在各種群中的分布情況可以反映出這些種群之間的親緣關系及進化狀況,故可作為梔子屬藥用植物Q-marker篩選的重要參考。

3.2  基于傳統功效的Q-marker預測分析

梔子最早記載于《神農本草經》,具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒的功效[1]。現代藥理學研究表明,梔子環烯醚萜類成分如梔子苷具有利膽保肝、抗炎、降血糖、抗氧化、抗疲勞、抗血栓、降壓、調脂等作用;梔子二萜類成分如西紅花苷、西紅花酸具有神經保護、促進胰腺分泌、抗氧化、抗疲勞、抗血栓等作用。這些化學成分與梔子的傳統功效相對應,是梔子傳統功效的主要物質基礎,可作為梔子質量標志物篩選的重要依據。

3.3  基于新的藥效用途的Q-marker預測分析

梔子在現代臨床應用中,常用于治療抑郁癥,如梔子豉湯治療抑郁癥療效顯著,其抗抑郁作用可能通過增加海馬體中的環磷腺苷效應元件結合蛋白、腦源性神經營養因子(BDNF)和血管生長因子水平而產生抗抑郁作用。Vahdati[49]證實了梔子中二萜類化合物藏紅花素可以通過增加海馬體中的環磷腺苷效應元件結合蛋白、BDNF和血管生長因子水平而產生抗抑郁作用。研究表明,梔子中二萜類化合物與梔子治療抑郁癥有關,應將二萜類化合物作為梔子Q-marker的重要參考。

3.4  基于化學成分的可測性Q-marker預測分析

化學成分的可測性也是Q-marker確定的重要依據。目前中藥化學成分主要通過色譜來進行分析測定,梔子的Q-marker須能在色譜上進行定性鑒定和定量測定,便于建立質量評價方法,制定科學性和可行性質量標準。

根據以上分析,環烯醚萜、單萜苷、二萜、三萜及有機酸酯等類成分是梔子Q-marker的重要選擇。單萜苷類成分結構復雜,分離純化和結構鑒定難度大,梔子單萜苷類成分結構特異性研究報道很少,不同單萜苷類化合物與活性相關性的構-效關系模糊,且目前缺少專屬性的含量測定方法,研究難度相對較大。環烯醚萜、二萜、三萜及有機酸酯等類成分前處理簡單,易采用色譜方法進行測定,操作方便。眾多學者對梔子部分化學成分進行了研究,如環烯醚萜類的梔子苷、京尼平-1-β-D-梔子苷、山梔子苷等;二萜類的藏紅花酸、E- Z-藏紅花素- β-D-龍膽二糖-β-D-葡萄糖酯、E- Z-藏紅花素-β- D-龍膽二糖酯等;三萜類的熊果酸、19α-羥基-3-乙酰熊果酸、鐵冬青酸等;有機酸酯類的綠原酸、隱綠原酸等。對于梔子中具有代表性但含量較低的成分,或較難分離獲得的成分,則需要發展新的檢測方式和制備技術。

3.5  基于傳統藥性的Q-marker預測分析

中藥的性味歸經是中藥的基本屬性,也是臨證治法、遣藥組方的重要依據。梔子味苦,性寒,歸心、肺、三焦經。根據中藥藥性理論,“苦味”的物質基礎首先應具有苦味的味覺特征;同時,還應具有“苦味”的功能屬性。嚴永清等[50]研究460個常用苦味中藥中的化學成分,發現苦味藥中含生物堿成分居多,其次為萜類、苷類。根據以上分析,梔子中的環烯醚萜類、單萜類、二萜類、三萜類成分應是其“苦味”的主要物質基礎,應將其作為梔子Q-marker選擇的重要參考依據。

3.6  基于可入血化學成分的Q-marker預測分析

雖然中藥化學成分組成十分復雜,但化學成分必須吸收入血并在體內達到一定血藥濃度才可以直接或間接發揮藥理作用,通過分析給藥原型成分及其代謝產物,基于化合物-靶點-通路對其顯效方式進行分析,以及入血成分的組織分布與疾病部位和藥物干預方式相結合,作為篩選梔子Q-marker的重要標準。

龍志敏[51]對梔子豉湯的體內外樣品進行分析,發現大鼠口服梔子豉湯后的24個可入血成分并推測了它們的結構。其中梔子苷、梔子酸、雞矢藤次苷甲酯和羥異梔子苷等屬于梔子的15個原型成分,可將此類成分作為篩選梔子Q-marker的重要參考。

3.7  基于不同貯藏時間化學成分含量變化的Q-marker預測分析

中藥臨床療效與其質量密切相關。中藥經采收加工后到臨床應用期間,往往需要經過貯藏,因此,能夠監測貯藏過程動態變化的成分也十分重要。趙成城[52]研究梔子在室溫留樣的條件下,發現梔子苷隨貯藏時間的延長,含量逐漸降低,表明貯藏時間對梔子質量產生一定影響。梔子苷應作為基于不同貯藏時間篩選梔子Q-marker的重要參考。

4  結語

我國中藥博大精深,中藥質量標準的制定也是一個不斷修訂與完善的過程。隨著現代科學技術的發展,中藥Q-marker的研究路徑和可參照的模式方法越來越完善。對梔子的質量進行全面、準確地評價并指導梔子資源的合理利用,對于梔子產業的健康發展具有重要意義。

本文在對其化學成分及藥理作用綜述的基礎上,結合Q-marker概念,根據梔子化學成分、臨床新用途相關性、可測成分、傳統藥性功效、入血成分和貯藏時間影響,對梔子Q-marker的篩選和確定進行了系統性的文獻分析和論證。后期本課題組將基于梔子Q-marker的預測分析對其質量進行深入研究,確定梔子的Q-marker,建立可行的質量分析和評價方法,以便于建立梔子質量控制及質量溯源體系。

參考文獻(略) 

 

來  源:史永平,孔浩天,李昊楠,李曉彬,張  云,韓利文,田青平,劉可春. 梔子的化學成分、藥理作用研究進展及質量標志物預測分析 [J]. 中草藥, 2019, 50(2):281-289.

在線客服系統 湖北快3开奖结果l